La Calle Atocha como vía de comunicación comercial partía desde la puerta de Guadalajara (calle Mayor), pasaba por el Santuario de la Virgen de Atocha, atravesaba Vallecas y Vicálvaro (zonas ricas en canteras, de donde se obtenía el pedernal necesario para la construcción de la muralla, más tarde cerca, y tanto para las construcciones de viviendas como de iglesias, conventos, etc.; y sobre todo en yacimientos de yeso, tanto canteras como fábricas), y ponía a la villa en comunicación con las tierras de las Ordenes militares de la Ribera del Tajo y Cuenca, finalizando en Valencia. Era ésta la vía principal de abastecimiento en los últimos siglos medievales, Esta vía pone en conexión a la ciudad con el comercio marítimo, con los puertos mediterráneos, y por consiguiente, al barrio, con la entrada y salida de productos de la villa. Por esta razón tenían tanta importancia las puertas de acceso a la villa, puesto que así vigilaban y percibían el derecho de puertas, alimentos y artículos que penetraban en la ciudad. Una de estas puertas que había que atravesar para salir de la Villa, en dirección hacia el Santuario de Nuestra Señora de Atocha, estaba en la plazuela de Antón Martín (Corral, 1994:31), dentro del "barrio de los literatos". Pero debido al crecimiento de la población en tiempos de Felipe II, y cuando Madrid ostentaba ya la capitalidad fue trasladada al arroyo de Atocha (Mesonero, 1833:13), desapareciendo en 1851.

Por otro lado, el barrio surge entre dos importantes vías de peregrinación religiosa: una, que conducía al Santuario de Nuestra Señora de Atocha, de gran devoción entre los madrileños; y la otra, el complejo monástico de los Jerónimos (Monteagudo, 1992). Actuaba la calle Huertas como vía principal dentro del "barrio de las Musas", tanto para el comercio interno del barrio, como zona de peregrinaje entre ermitas y símbolos religiosos, ya sean imágenes, humilladeros, pequeñas capillas, etc., ubicadas por todo el barrio, y de gran culto a lo largo de estos siglos. Camino éste, que seguía la ruta de peregrinación hacia Nuestra Señora de Atocha, siendo el mayor exponente religioso del barrio, e incluso de la ciudad en esta época, la iglesia de San Sebastián.

Esta zona, encontraba a su paso hacia el Santuario numerosas ermitas que en el siglo XVI se vieron transformadas en iglesias, como la de Santa Cruz (que ocupaba una de las esquinas de la actual calle de la Bolsa), San Sebastián (dentro del "barrio de los literatos"), Santa Catalina, San Juan evangelista, Santa Polonia (Mesonero, 1861:201). Además de parroquias e instituciones monásticas, existían en el barrio otros lugares de culto, tales como oratorios públicos, capillas, humilladeros, etc. (Santos, 1994:103). Prueba de ello son los muchos ejemplos que podemos encontrar a lo largo de la historia, diseminados por el barrio y próximos a la calle Huertas, aunque desaparecidos casi todos ellos en la desamortización de Mendizábal, sirviendo sus solares para nuevas construcciones o la formación de plazas. Tal es el caso del Convento de carmelitas descalzas, fundado por San Juan de la Cruz y Santa Teresa de Jesús, y que dio lugar a la actual plaza de Santa Ana (Hidalgo, 1992), (Mesonero, 1861), (Capmany, 1863), (Peñasco, 1995) y (Répide, 1995). Otros no desaparecieron, y actualmente se pueden visitar, tal es el caso del Convento de San Ildefonso de 1612 de monjas trinitarias descalzas, entre las calles Lope de Vega y Huertas (actualmente catalogado como edificio singular protegido); Iglesia de San Sebastián (siglo XVI), en calle San Sebastián y, la Iglesia de San Ignacio (siglo XVIII), en calle Príncipe.

Las imágenes y humilladeros, se hallaban tanto en las fachadas como en el interior de las casas, siendo muy visitadas por todos aquellos que encomendaban sus rezos y plegarias. Capillas como la de Nuestra Señora de la Novena (en la calle León esquina a calle Santa María), venerada por la cofradía de los comediantes; humilladero dedicado a San Juan Bautista en la calle Moratín (antes llamada San Juan); imágenes en las calles Verónica, San José, etc. Actualmente algunas de estas imágenes se encuentran en la Iglesia de San Sebastián (Nuestra Señora de la Novena y la Virgen de la Leche).