No es la que hoy vemos, la misma que se creó aneja a la de Santa Cruz (alzábase esta sobre una de las esquinas de la calle de la Bolsa) en 1550, debido al crecimiento desmesurado del arrabal en el siglo XVI, llegando a ser una de las más extensas y ricas de la villa. La Parroquia de San Sebastián, ha sido víctima de varias transformaciones a lo largo de los siglos, hasta poseer el carácter que hoy podemos observar. y que debía de ser bien distinto en sus comienzos. El origen de su nombre se encuentra en una de las varias ermitas que hubo de camino hacia el Santuario de Nuestra Señora de Atocha, y que primitivamente estuvo cerca de la actual plazuela de Antón Martín. El estilo recargado de la primtiva iglesia, obra de Churriguera y sus hijos, Jerónimo y Nicolás. dio paso en el siglo XVIII al neoclasicismo dominante de la epoca y a la mayor transformación del templo, llevado a cabo por Ventura Rodríguez (Tomé, 1995:135). Esta Iglesia, junto con la de San Luis conservaban el derecho de asilo, es decir, se podían acoger en ellos a quienes temían la persecución de la justicia.

Parejo a la parroquia hubo hasta bien entrado el siglo XIX el cementerio que se extendía hasta la calle Huertas, a pesar de que quedaron expresamente prohibidos los enterramientos en las iglesias por Carlos III (en la actualidad su solar está ocupado por un vivero de plantas). En él estuvieron enterrados entre otros, Lope de Vega. aunque desaparecieron sus restos en una de las "mondas" que se llevaban a cabo para dejar sitio a los que fallecían después. También estuvieron enterrados en este camposanto Ventura Rodríguez y Juan de Villanueva (Répide, 1995). Los últimos enterramientos fueron algunos de los fusilados en la noche del 3 de mayo de 1808. Y en la capilla del Cristo de la Fe fue enterrado D. Ramón de la Cruz.

Esta parroquia estuvo muy ligada a los comediantes y a los arquitectos, pues en ella se domiciliaron estas dos cofradías gremiales de profunda raigambre y tradición madrileña: la de Nuestra Señora de la Novena, que agrupa a los cómicos y demás gente del teatro, y la de Nuestra Señora de Belén, a la que pertenecen los arquitectos.

El origen de la devoción a Nuestra Señora de la Novena data del siglo XVII, imagen que representa a la Virgen en actitud contemplativa, con su Hijo dormido en los brazos y San Juan Bautista velando este sueño. Estuvo primitivamente en una hornacina en la fachada de la casa de Pedro Velluti, en la calle León esquina a calle Santa María, sufriendo en varias ocasiones agresiones por parte de un desconocido y restaurada por su propietario. Estos hechos propiciaron la devoción de las gentes del barrio de los comediantes que comenzaron a rendirle culto. Pero quizá fue el "milagro" que cuenta la tradición lo que acentuó en mayor grado el culto a esta imagen. Hechos que ocurrieron en la persona de Catalina Flores, esposa de un buhonero, que vivía en la misma calle, y que se encontraba impedida desde hacía muchos años, por lo que movida por una gran devoción a esta imagen, que en un principio se llamó Virgen del Silencio, decidió hacer un novenario para implorar su curación, y al término del mismo se vio libre de su enfermedad. Un año más tarde, Bernarda Ramírez, hija de Catalina Flores y actriz de profesión, fundó junto con otros comediantes en 1662 la Congregación de Nuestra Señora de la Novena, inspirada en fines piadosos y mutuo-benéficos, pudiendo pertenecer a ella todos aquellos que tuvieran en común el mundo del teatro.

La Congregación de Nuestra Señora de Belén, que representa la "Huida a Egipto" expone sus primeras ordenanzas en 1638. En eI siglo XVIII se adquieren unos terrenos en el cementerio de San Sebastián, donde Ventura Rodríguez construyó una bella capilla, quemada en 1936 y reconstruída después con una gran belleza. Según las ordenanzas, los patronos tenían derecho de enterramiento, y el último de los inhumados fue Juan de Villanueva.

Aunque las dos imágenes anteriores fueron de gran importancia y popularidad, la de mayor devoción fue la del Cristo de la Fe, conocido como el "Cristo de los Guardias", por aquella leyenda de un guardia de corps, que tras una cita galante en una casa de la calle Sacramento, tuvo que escapar por el balcón, donde quedó enganchada su bandolera; cuando poco después volvió para recuperarla, encontró la casa totalmente desierta y arruinada y la que horas antes fue su amante convertida en un montón de huesos, y su bandolera, aún colgada del balcón. Símbolo que durante muchos años permaneció a los pies del Cristo de la Fe, depositado por aquel arrepentido Guardia de Corps.